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我科研團隊揭示抗病毒藥物的選擇性與耐藥機制
2024-10-14 14:18:02
來源:科技日報  作者: 吳純新 通訊員 陳凌

10月11日,記者從湖北工業大學獲悉,該校生命科學與健康工程學院潘軍華教授團隊聯合哈佛醫學院等單位,通過研究單純皰疹病毒DNA聚合酶揭示了抗病毒藥物的選擇性及耐藥機制,相關研究成果日前在《細胞》上發表。

單純皰疹病毒(HSV-1)在人群中感染極為普遍,它是導致口腔皰疹和生殖皰疹的主要原因。多數單純皰疹病毒感染沒有癥狀或出現輕微癥狀,但感染后可引起疼痛的水泡或潰瘍,并能長期潛伏導致復發。現有藥物可減輕癥狀,但很難治愈感染。

“單純皰疹病毒并非非常致命的病毒,但對人體影響很大。”潘軍華表示,治療該病毒的主線藥物阿昔洛韋及二線藥物膦甲酸鈉已使用多年,在臨床治療中,發現病毒出現耐藥性。

DNA聚合酶是一類重要的藥物靶標。“病毒要存活,必須通過DNA聚合酶高效準確地完成其基因組的復制。”潘軍華說,皰疹病毒的DNA聚合酶正是上述藥物的靶標。皰疹病毒聚合酶催化亞單元Pol多個位點的突變均能導致臨床上病毒對這兩種藥物產生抗性,但阿昔洛韋和膦甲酸鈉如何選擇性地抑制皰疹病毒,以及相關突變如何導致藥物抗性尚不明確。

針對這一問題,潘軍華團隊在對單純性皰疹病毒DNA聚合酶的研究中,發現了抗皰疹病毒藥物抑制其DNA聚合酶功能的機制。該研究利用冷凍電鏡技術解析了結合DNA的皰疹病毒聚合酶全酶復合物的一系列高分辨率結構,闡明了其催化亞基Pol和持續合成因子UL42如何結合DNA促進DNA持續合成及“糾錯”的機理,觀察到該復合物在沒有引入核苷酸的情況下多種不同構象并存,以及Pol的指狀結構域在多種構象中“采樣”閉合狀態的現象。

潘軍華進一步解釋,藥物對病毒能起到抑制作用,是因為它們能阻斷DNA聚合酶合成完整的病毒基因組,當病毒發生突變后,就會影響聚合酶的構象動力學。結構分析表明,藥物結合聚合酶并穩定其閉合態的能力弱于正常核苷酸底物。因此,這些突變導致的聚合酶結構動力學變化對藥物結合的影響相較于正常核苷酸更大,就算藥物失效,病毒DNA聚合酶仍能利用核苷酸正常地復制DNA,病毒就能存活。

下一步,潘軍華團隊將更全面地深入研究皰疹病毒基因組復制的機理,以及在其他對人類健康構成巨大威脅的猴痘、埃博拉、尼帕等病毒中開展同類研究。

編輯:韓夢晨
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