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上海交通大學(xué)與美國羅格斯大學(xué)微生物組與人體健康聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室牽頭的研究團(tuán)隊(duì)，首次找到了腸道菌群里面的核心成員。該研究成果10月7日晚在線發(fā)表于《細(xì)胞》雜志。

構(gòu)建“蹺蹺板”模型

該研究負(fù)責(zé)人、微生物組與人體健康聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室主任、美國羅格斯大學(xué)終身教授、上海交通大學(xué)特聘教授趙立平介紹，近年來，大量研究表明，腸道菌群不僅參與消化系統(tǒng)的正常功能，還在維持整體健康中起著關(guān)鍵作用，不亞于人體的一個(gè)重要器官。學(xué)術(shù)界把維持人體健康必不可少的所有細(xì)菌統(tǒng)稱為“核心菌群”。 盡管核心菌群的重要性已被廣泛認(rèn)可，但科學(xué)界尚未對(duì)核心菌群的具體成員達(dá)成共識(shí)?？茖W(xué)界對(duì)核心菌群缺乏明確定義，制約了以腸道菌群為靶點(diǎn)的疾病預(yù)防和治療技術(shù)的研發(fā)、監(jiān)管與應(yīng)用。

此次，研究團(tuán)隊(duì)將284株腸道細(xì)菌分成兩個(gè)“團(tuán)隊(duì)”，構(gòu)成一個(gè)“蹺蹺板”。 “蹺蹺板”的一頭叫基石功能群，另一頭叫病生功能群，當(dāng)基石功能群占據(jù)優(yōu)勢時(shí)，人體腸道菌群處在健康狀態(tài)。當(dāng)病生功能群占據(jù)優(yōu)勢且優(yōu)勢越來越大時(shí)，預(yù)示著人體健康出現(xiàn)問題，而且，這些病生功能群也是疾病狀態(tài)的重要參與者。

這個(gè)“蹺蹺板”存在于所有人群的腸道中，是維護(hù)人體健康必不可少的核心菌群。利用人工智能算法，研究者可以對(duì)每個(gè)人的菌群蹺蹺板進(jìn)行精準(zhǔn)的個(gè)性化檢測，在腸道菌群移植中，實(shí)現(xiàn)對(duì)癥補(bǔ)菌，還可以準(zhǔn)確預(yù)測多種疾病的免疫療法效果。

找到核心菌群成員的三個(gè)“秘訣”

趙立平介紹道，由于個(gè)人的遺傳、飲食和生活環(huán)境差異帶來的影響，現(xiàn)有的菌群分析方法與思路一直難以找到在健康人體中普遍存在的“核心菌群”成員。他們此次在核心菌群成員的鑒定上取得突破，主要有三個(gè)原因。

首先，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一套全新的、高分辨率的菌群測序大數(shù)據(jù)分析技術(shù)。該技術(shù)無需依賴現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫，對(duì)之前沒有辦法分析的未知細(xì)菌，也可以通過追蹤基因組序列來研究它們的生態(tài)行為及其對(duì)人體健康的影響。

其次，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地借鑒了宏觀生態(tài)學(xué)中“功能群”的概念，認(rèn)為不同種類的細(xì)菌不是單獨(dú)發(fā)揮作用，而是以群體協(xié)作的方式“抱團(tuán)取暖”。通過對(duì)細(xì)菌的基因組進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，可以將腸道細(xì)菌按照協(xié)作或競爭行為，劃分成不同的“功能群”。

最后，受復(fù)雜系統(tǒng)研究領(lǐng)域的啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)提出，對(duì)人體健康具有重要作用的核心細(xì)菌功能群應(yīng)該是非常穩(wěn)定的，功能群內(nèi)以及功能群之間的細(xì)菌關(guān)系不會(huì)因?yàn)轱嬍郴蚣膊〉拳h(huán)境因素的擾動(dòng)而輕易改變。

因此，研究團(tuán)隊(duì)在尋找核心菌群的成員時(shí)，沒有像其他研究一樣，只關(guān)注多數(shù)健康人共有的細(xì)菌種類，而是把目光聚焦在經(jīng)過了各種環(huán)境變化的擾動(dòng)后，仍能穩(wěn)定地保持協(xié)作或競爭關(guān)系的細(xì)菌功能群上。

趙立平認(rèn)為，發(fā)現(xiàn)核心菌群“蹺蹺板”模型，就像不同實(shí)驗(yàn)室的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)突然學(xué)會(huì)了同一種語言，相當(dāng)于菌群研究領(lǐng)域的“車同軌，書同文，行同倫”。

可預(yù)測不同患者對(duì)免疫治療的個(gè)性化反應(yīng)

考慮到不同患者的菌群失調(diào)程度可能影響臨床治療效果，研究團(tuán)隊(duì)還重點(diǎn)關(guān)注了核心菌群“蹺蹺板”模型在免疫療法個(gè)性化反應(yīng)預(yù)測中的應(yīng)用。目前，免疫療法臨床試驗(yàn)只能評(píng)估群體的平均反應(yīng)，但無法預(yù)測個(gè)體的具體反應(yīng)，這導(dǎo)致許多患者只能盲目接受治療，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。

研究團(tuán)隊(duì)將晚期黑色素瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、炎癥性腸病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的11項(xiàng)免疫治療臨床試驗(yàn)的菌群數(shù)據(jù)整合為“臨床治療數(shù)據(jù)集”，利用通用“蹺蹺板”模型預(yù)測患者對(duì)免疫療法的個(gè)性化反應(yīng)。結(jié)果顯示，模型的預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)到了臨床應(yīng)用水平，其中晚期黑色素瘤的預(yù)測AUC評(píng)分甚至達(dá)到0.9 （1為完美預(yù)測）。研究者指出，通用模型有望幫助醫(yī)生在治療前預(yù)判患者對(duì)不同療法的反應(yīng)，從而優(yōu)化治療方案，提升精準(zhǔn)度和療效。

中國科學(xué)院院士趙國屏認(rèn)為，研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)多年來系統(tǒng)研究人體腸道菌群的知識(shí)基礎(chǔ)，在科學(xué)假說、研究思路和分析技術(shù)三方面實(shí)現(xiàn)了突破，通過核心菌群成員關(guān)系穩(wěn)定性的鑒定，明確了它們對(duì)健康的貢獻(xiàn)；并通過兩個(gè)相互競爭的“功能群”模型展現(xiàn)這兩組微生物對(duì)健康和疾病的作用。

北京協(xié)和醫(yī)院消化科主任李景南教授表示，隨著基于核心菌群“蹺蹺板”模型的檢測技術(shù)的發(fā)展，未來有望開發(fā)出可精準(zhǔn)調(diào)節(jié)腸道菌群的臨床工具，更有效地預(yù)防和治療菌群失調(diào)相關(guān)疾病。這一進(jìn)展不僅為理解菌群與健康的關(guān)系提供了全新框架，還展示了從基礎(chǔ)研究到臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)潛能，有望為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和健康管理帶來顛覆性變革，這是該研究的核心價(jià)值所在。

趙立平形象地將基石功能菌群比喻為“大樹菌”。只有“大樹菌”占據(jù)主導(dǎo)地位時(shí)，腸道的微生態(tài)系統(tǒng)才能像茂密的森林一樣保持穩(wěn)定，抑制病生功能群細(xì)菌和其他病菌的過度生長。他說，發(fā)現(xiàn)腸道核心菌群的“蹺蹺板”特征，尤其是“大樹菌”對(duì)健康的重要性，為個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)營養(yǎng)開辟了新的途徑?！敖酉聛?，我們要以‘大樹菌’為靶點(diǎn)，開發(fā)一系列可以在臨床上實(shí)際運(yùn)用的檢測和治療方案，并在不同疾病中證明其效果，真正為患者帶來福音?！壁w立平說。